Abstract B27: Co-inhibition of ATM and TDP1 as a novel chemosensitization strategy against malignant brain tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Current methods to treat glioblastoma multiforme (GBM) are highly invasive, lead to poor quality-of-life and an abysmal patient survival rate thus making GBMs one of the most difficult-to-treat and deadliest form of all primary CNS malignancies. The targeted use of Topoisomerase-1 (Top1) poisons/inhibitors to sensitize or augment tumor cell killing is a long-standing and powerful tool in cancer therapy. A number of trials utilizing Top1 inhibitors to manage GBM have shown promise. We have uncovered a novel functional requirement for ATM (Mutated in Ataxia Telangiectasia) in resolving oxidative DNA breaks and Topoisomerase 1-DNA covalent complexes (Top1cc), a DNA-protein intermediate that can generate DNA breaks upon collision with the transcriptional machinery or DNA replication forks. These data have identified Top1cc as the first specific endogenous pathogenic neural DNA lesion associated with loss of ATM and heritable pediatric neurodegenerative disease. Furthermore, biochemical and genetic studies identified collaboration of ATM and TDP1 (Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1) in the resolution of Top1cc during neurodevelopment. We hypothesize that co-inhibition of ATM and TDP1 will sensitize brain tumors to Top1-dependent chemotherapy by augmenting Top1cc levels and anti-tumor success. Methods: Genetic and biochemical methods to co-inhibit ATM and TDP1 and improve the efficacy of Top1 poisons include novel high-throughput cell-based DNA damage repair and viability assays and in vivo brain tumor regression assays using mouse xenograft models. Results: We have found that brain tumor cell killing via Top1-dependent inhibition is greatly enhanced through an ATM and TDP1 co-inhibition strategy. Induced genotoxic cell death occurs at lower chemotherapeutic drug doses as a result of sensitization to Top1cc. We are presently validating these results and performing in vivo studies. Conclusions: ATM and TDP1 co-inhibition represents an effective two-pronged approach to chemoradiosensitize CNS tumors. As TDP1 antagonizes Top1cc formation and efficacy of Top1 poisons such as the camptothecin (CPT) cohort of drugs, our findings will improve existing Top1-mediated anti-cancer strategies by enhancing tumor cell killing while reducing clinical doses and patient side-effects. Furthermore, these findings also suggest an alternative avenue in the clinical management of GBM. Citation Format: Matthew Packer, Ali Saleh, Sachin Katyal. Co-inhibition of ATM and TDP1 as a novel chemosensitization strategy against malignant brain tumors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr B27.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».