Abstract B07: Learning from human tumors: Modeling of Mre11 complex patient mutations in yeast
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The Mre11 complex plays a central role in the eukaryotic DNA damage response (DDR) in which it acts as a sensor of DNA double strand breaks (DSBs), and thereby governs DNA damage signaling as well as DSB repair. The complex is comprised of Mre11, Rad50, and Nbs1 (or Xrs2 in budding yeast), with dimers of Rad50 and Mre11 forming its core and a Nbs1/Xrs2 protomer binding to each Mre11. The Mre11 complex globular domain harbors all enzymatic and DNA binding functions of the Mre11 complex and is a very dynamic domain regulated by conformational changes induced by Rad50 ATP binding and hydrolysis cycles. It was suggested that the ATP-bound closed form of the complex promotes Mre11 complex role in ATM/Te1l signaling, whereas ATP hydrolysis opens the globular domain, and renders the Mre11 nuclease domain accessible to the DNA substrate to promote its role in DSB repair. We have recently shown that Mre11 complex role in ATM/Te1l signaling and DSB repair are genetically separable. The curative response of a patient with metastatic small cell cancer to combined checkpoint kinase 1 (Chk1) inhibition and DNA damaging chemotherapy was promoted in part by the simultaneous inhibition of both the ATR and the ATM axes of the DDR, as the tumor harbored a missense mutation within the Rad50 ATPase D-loop domain attenuating ATM signaling. To date, targeted tumor sequencing identified more than 800 missense mutations within Mre11 complex genes spanning various types of tumors, with some mutations occurring in highly conserved residues in several patients. Modeling of these alleles in yeast revealed a strong bias towards attenuating Mre11 complex's role in Tel1/ATM signaling, while leaving its DSB repair function intact. Using a combination of yeast and mouse genetic studies along with biochemical analysis, we aim to get mechanistic insights into Mre11 complex-ATM/Tel1 signaling. Learning from tumor samples deficient in Mre11 complex ATM signaling could not only be valuable for guiding treatment decisions in a synthetic lethal approach with ATR inhibitors, but also potentiate the design of drugs that specifically block Mre11 complex ATM signaling. Citation Format: Marcel Hohl, Akiko Inagaki, John H.J. Petrini. Learning from human tumors: Modeling of Mre11 complex patient mutations in yeast [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr B07.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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