Abstract B39: Tumor hypoxia induces DNA repair vulnerabilities through contextual “loss-of- heterozygosity”
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Intratumoral hypoxia leads to decreased expression in DNA damage response (DDR) and repair pathways. Given the “two-hit” model for loss of gene function, we hypothesize that hypoxia-mediated down-regulation of gene expression and function, coupled with an already inactive allele may ultimately give rise to an exploitable contextual “loss-of-heterozygosity” phenotype. Method: To interrogate this relationship, isogenic DLD-1 cells heterozygous and homozygous null for BRCA2, were placed under normoxic (21% O2) or hypoxic (0.2% O2) conditions for 72 hours. Hypoxia-mediated changes in DDR response and DNA repair were evaluated by cell proliferation, cell cycle analysis, western blots, qPCR, immunofluorescence, clonogenic assays and repair assays. Results: No differences in proliferation and cell survival were observed between oxic and hypoxic cells (72 hours - 0.2% O2). Under chronic hypoxic conditions, confirmed by the up-regulation of VEGF and HIF1α, mRNA and protein expression of key homologous recombination (HR) genes (BRCA1, BRCA2, RAD51) were down-regulated. Functionally, BRCA2(-/-) null cells proved unable to recruit Rad51 foci and resultantly presented a profound sensitivity to PARP inhibition. Conversely, heterozygote BRCA2(+/-) cells retained the ability to recruit Rad51 foci under both oxic and hypoxic conditions, however, exposure to chronic hypoxia resulted in a reduction in the number of foci formed. Chronically hypoxic BRCA2(+/-) cells exhibited a 30 to 40% increase in sensitivity to PARP inhibition when compared to their oxic counterparts. Preliminary data shows a similar synthetically lethal relationship in genetic and tumor microenvironment induced HR deficient cells, when challenged with DNA damage response (DDR) kinase inhibitors ATRi and DNAPKi. Conclusions: Herein we illustrate through a novel mechanism of contextual “loss-of heterozygosity”, which marries the tumor microenvironment and innate genetic alterations, increased sensitivity to DDR kinase inhibitors and PARPi. Citation Format: Osman Mahamud, Melvin L.K Chua, Winnie Lo, Gaetano Zafarana, Robert G. Bristow. Tumor hypoxia induces DNA repair vulnerabilities through contextual “loss-of- heterozygosity” [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr B39.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».