Abstract A37: Development of screening methods to identify Translesion DNA Synthesis inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Translesion DNA synthesis (TLS) is a DNA damage tolerance process that employs specialized polymerases to bypass DNA damage during replication. Recent evidence indicates that TLS is a key process that promotes the development of resistance to cancer treatments that induce DNA damage (i.e. Cisplatin). Thus, the inhibition of TLS emerges as a promising strategy for cancer therapy. However, to date, specific chemical inhibitors of TLS are not available. The main goal of our project is to identify specific inhibitors of TLS that can be used as a proof of concept in cancer therapy by developing cell-based assays that explore TLS markers. Our rational is that since TLS polymerases recruitment to sites of DNA damage is a key step for TLS success, we can indirectly monitor TLS efficiency in a given context by studying two key markers of TLS polymerases recruitment: 1) The mono-ubiquitylation of the replication auxiliary factor PCNA and 2) the accumulation of a TLS polymerase into replication foci. We thus developed two screening methods that allow us to promptly identify inhibitors of PCNA ubiquitylation and TLS polymerases recruitment into DNA damage sites. The first marker, PCNA mono-ubiquitylation, is assessed through a western-Blot-based platform where the identification of unmodified PCNA and mono-ubiquitylated PCNA are achieved by two different antibodies coupled to fluorescent infrared detection using a fluorescence scanner. For the second marker, TLS polymerase recruitment to damage sites, we developed stable cell lines expressing TLS polymerases fused to fluorescent proteins and we analyze polymerases recruitment through an imaging-based assay. In this poster we describe the results of a pilot screening using an open source library of kinase inhibitors from GlaxoSmithKline (known as PKIS2), and the early validation of the identified hits. Citation Format: Florencia Villafañez, Alejandra Iris García, María Florencia Pansa, Sofía Carbajosa, José Luis Bocco, Gastón Soria. Development of screening methods to identify Translesion DNA Synthesis inhibitors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr A37.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».