Abstract PR04: Mechanism for PARPi resistance: Homologous recombination without BRCA1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Approximately 15-20% of all epithelial ovarian cancers harbor germline or somatic mutations in BRCA1/2. Despite PARP inhibitor induce synthetic lethality in non-cancerous mouse embryo fibroblast cells that harbor BRCA1/2 mutations, a substantial fraction of BRCA1/2-mutated tumors patients do not respond to PARPi treatment, and a large fraction of BRCA1/2-mutated tumors patients eventually develop resistance to PARPi suggest significant frequency of acquired mutation lead to PARPi resistance preventing complete cure. We use CRISPR based library screen identified ATMIN/DYNLL1 loss as strong candidate for PARPi and cisplatin resistance mechanism. Targeted mutation on ATMIN or its transcription target DYNLL1 lead to increase of Cisplatin IC50 up to 200% and Olaparib IC50 up to 400%. More interestingly, ATMIN/DYNLL1 loss lead to restoration of Homologous recombination in BRCA1 mutant cells. ATMIN is under-expressed in about 30% ovarian cancer patient and low ATMIN expression correlate with shorter survival. Since ATMIN is important for DNA base damage repair but not Double Strand Break repair, we hypothesis ATMIN play important role in DNA damage repair pathway choice to suppress DSB repair while promote DNA base damage repair. Cells with mutant BRCA1 and loss ATMIN/DYNLL1 may result in abnormal DSB repair activity and lead to resistance to DNA damage agent such as Olaparib and Cisplatin. This abstract is also being presented as Poster A18. Citation Format: Yizhou Joseph He, Khyati Meghani, Dipanjan Chowdhury. Mechanism for PARPi resistance: Homologous recombination without BRCA1 [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr PR04.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».