Abstract PR18: Somatic ERCC2 mutations, nucleotide excision repair (NER) function, and cisplatin response in muscle-invasive bladder cancer (MIBC)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract ERCC2 is a core member of the nucleotide excision repair (NER) pathway, a highly conserved and remarkably versatile DNA repair pathway responsible for repairing intrastrand DNA adducts created by genotoxic agents such as UV irradiation and platinum-based chemotherapies. Recent large-scale genomic efforts have shown that somatic ERCC2 missense mutations are present in approximately 20% of all primary muscle-invasive bladder cancers (MIBC). We previously showed that ERCC2 mutations are associated with treatment response and overall survival in MIBC patients treated with cisplatin-based chemotherapy. Initial functional studies on a subset of the observed ERCC2 mutations suggest that the mutations confer loss of normal cellular NER capacity. However, sequencing of additional MIBC cohorts has revealed that mutations occur across the ERCC2 gene, and the functional effects of the majority of these mutations remain unknown. In order to understand the functional landscape of ERCC2 mutations in MIBC, we have developed a high-throughput fluorescence-based assay to test the functional consequences of mutations in ERCC2 and other NER genes on cellular NER capacity. We apply this approach to all observed ERCC2 mutations across three published MIBC cohorts and find that the majority of ERCC2 mutations result in complete or near-complete loss of cellular NER. In addition, by correlating our functional results with available clinical data, we find interesting examples of cases in which ERCC2 status and cisplatin response are decoupled, highlighting the importance of using functional data to complement genomic and clinical endpoints in the search for reliable predictive biomarkers. This abstract is also being presented as Poster A29. Citation Format: Kent Mouw, Jean-Bernard Lazaro, Alexis Damish, Elizaveta Reznichenko, Zoe Frazier, David Liu, Jaegil Kim, Paz Polak, Levi Garraway, Gad Getz, Jonathan Rosenberg, Eliezer Van Allen, Alan D'Andrea. Somatic ERCC2 mutations, nucleotide excision repair (NER) function, and cisplatin response in muscle-invasive bladder cancer (MIBC) [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr PR18.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».