Abstract B37: PARP inhibitor olaparib induces genomic instability in normal mammalian cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) are the first proteins involved in cellular DNA damage response pathways to be targeted by specific inhibitors for clinical benefit. Tumors with defects in homologous recombination (HR) are hypersensitive to PARP inhibitors (PARPi), and early phase clinical trials have been promising in patients with advanced BRCA1 and BRCA2-associated breast, ovary and prostate cancer. Unlike HR-defective cells, HR-proficient cells manifest low cytotoxicity when exposed to PARPi. Nonetheless, they mount a DNA damage response and show a genomic instability phenotype as demonstrated by an increased frequency of sister chromatid exchange. To study molecular mechanisms underlying PARPi-generated genomic instability, we took advantage of olaparib an agent in clinical use. Our results in mouse embryonic stem cells show that olaparib increases HR leading to copy number alterations and induces a mutator phenotype. Further, using a genome wide approach we finally demonstrate that PARPi treatment increases DNA double-strand breaks genome-wide which can lead to translocations and other genome aberrations. Our findings have important implications for therapies with regard to sustained genotoxicity to normal cells. Genomic instability arising from PARPi warrants consideration in prevention strategies or for non-oncologic indications. Citation Format: Fabio Vanoli, Shuhei Ito, Richard L. Frock, Frederick W. Alt, Mary Ellen Moynahan, Maria Jasin. PARP inhibitor olaparib induces genomic instability in normal mammalian cells [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr B37.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».