Induction of cell death and gain-of-function properties of connexin26 mutants predict severity of skin disorders and hearing loss
Notice bibliographique
Résumé
Connexin26 (Cx26) is a gap junction protein that oligomerizes in the cell to form hexameric transmembrane channels called connexons. Cell surface connexons dock between adjacent cells to allow for gap junctional intercellular communication. Numerous autosomal dominant mutations in the Cx26-encoding GJB2 gene lead to many skin disorders and sensorineural hearing loss. Although some insights have been gained into the pathogenesis of these diseases, it is not fully understood how distinct GJB2 mutations result in hearing loss alone or in skin pathologies with comorbid hearing loss. Here we investigated five autosomal dominant Cx26 mutants (N14K, D50N, N54K, M163V, and S183F) linked to various syndromic or nonsyndromic diseases to uncover the molecular mechanisms underpinning these disease links. We demonstrated that when gap junction-deficient HeLa cells expressed the N14K and D50N mutants, they undergo cell death. The N54K mutant was retained primarily within intracellular compartments and displayed dominant or transdominant properties on wild-type Cx26 and coexpressed Cx30 and Cx43. The S183F mutant formed some gap junction plaques but was largely retained within the cell and exhibited only a mild transdominant reduction in gap junction communication when co-expressed with Cx30. The M163V mutant, which causes only hearing loss, exhibited impaired gap junction function and showed no transdominant interactions. These findings suggest that Cx26 mutants that promote cell death or exert transdominant effects on other connexins in keratinocytes will lead to skin diseases and hearing loss, whereas mutants having reduced channel function but exhibiting no aberrant effects on coexpressed connexins cause only hearing loss. Moreover, cell death-inducing GJB2 mutations lead to more severe syndromic disease.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».