UK Breast Cancer Research Symposium 2016: Submitted Abstracts
Notice bibliographique
Résumé
Genetic variants at 6q25 are associated with breast cancer in the general population and in BRCA1 mutation carriers.To identify the causal variants underlying these associations, we analysed 3872 SNPs across 6q25 in 118,816 subjects from three international consortia.We observed five separate regions of association-surrounding ESR1-the most obvious target gene in the region.We used epidemiological methods to define the best causal candidate variants and examined their phenotypic associations:At four of the five regions, the causal candidate risk alleles display a stronger association with oestrogen receptor-negative (ER-) than oestrogen receptor-positive (ER+) tumours.Three of these four are associated with ''triple-negative'' and the fourth with HER2+ tumour subtypes.Two are additionally associated with mammographic density.The candidate causal variants in the fifth region are more strongly associated with high-grade ER+ breast tumours.These causal candidates lie in five cis-regulatory elements.Chromosome conformation capture confirmed that these elements directly contact the promoters of the ESR1, RMND1, ARMT1 and CCDC170 genes.In the ER-associated regions, the best causal candidates overlap four separate enhancers and reporter assays indicated their risk alleles putatively reduced expression of ESR1, RMND1 and CCDC170.These findings were validated using immunohistochemical and other studies.Luciferase assay constructs carrying the causal candidate risk alleles decreased ESR1, RMND1 and CCDC170 promoter activity.By contrast, the risk alleles most strongly associated with ER+ tumour risk disrupt a silencer element and increase ESR1 and RMND1 expression.Risk alleles disrupting the enhancer elements reduce oestrogen receptor expression and increase the risk of ER-tumour subtypes, while disrupting the silencer element increases oestrogen receptor expression and risk of high-grade ER+ tumours, suggesting there may be a ''Goldilocks level'' of ESR1 expression for breast cancer protection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,004 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,281 | 0,137 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».