Phosphorylation of Akt isoforms induces resistance to cisplatin, doxorubicin and paclitaxel in human uterine cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
5943 Endometrial cancer is the leading type of gynecological cancer and is the fourth in importance among all type of cancer in women. While most patients with disease recurrence after primary therapy are incurable, there is a subset of patients treated with surgery only who have recurrence confined to the pelvis that may be cured with appropriate radical pelvic irradiation. However, a major difficulty in chemotherapy is cellular resistance to chemotherapeutic drugs and the mechanisms involved remain to be elucidated. Serine/threonine protein kinase Akt activity has been shown to suppress apoptosis in cancer cells. To date, three isoforms of Akt have been identified: Akt1, Akt2, Akt3. Akt isoforms are expressed and regulated differently in normal and cancer cells but their specific roles remain to be clarified. Objective of this study was to investigate the possible involvement of Akt activity in the resistance of human endometrial cancer cells to cisplatin, doxorubicin and paclitaxel. In the present study, one endometrial (KLE), one cervical (Hela) cancer cell lines known as wild-type PTEN (tumor suppressor phosphatase tensin homologue, a lipid phosphatase involved in the regulation of Akt phosphorylation) and one mutated-PTEN (Ishikawa) were used. Basal levels of Akt1, Akt2, Akt3 and PTEN mRNAs were determined by real time quantitative RT-PCR and Western blot analyses were carried out to determine protein abundance. Akt1 mRNA and protein were present in all cell lines studied. Akt2 and Akt3 mRNAs and proteins were strongly expressed in KLE cells. Surprisingly, Akt phosphorylation was found in KLE cells. Cisplatin, doxorubicin and paclitaxel induced cell death in Ishikawa and Hela cells but KLE cells expressing Akt2 and Akt3 remained resistant to these chemotherapeutic agents. We have found that overexpression of Akt using a constitutively active expression vector resulted in an up-regulation of cIAP-1 expression, an inhibitor of caspase activity. Moreover, transfection of constitutively active Akt vector reduced cisplatin sensitivity whereas Akt1, Akt2 and Akt3 knockdown by siRNA had the opposite effect and amplified the action of cisplatin on cell death induction. These findings suggest that Akt, particularly Akt2 and Akt3, may be involved in chemoresistance to cisplatin, doxorubicin and paclitaxel and that cIAP-1, or other member of IAP family, may be involved in the process of chemoresistance in uterine cancers. Supported by CIHR (MOP-66987).
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
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| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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