Preclinical assessment of a fixed dose combination of novel liposome formulations of idarubicin and gemcitabine showing improved antitumor activity
Notice bibliographique
Résumé
1406 Objective: Combination chemotherapy regimens are the mainstay of cancer treatment. In general, established protocols utilizing drug combinations are empirically defined in late phase clinical trials. There is a need to identify effective drug combinations during preclinical studies. The purpose of the studies described herein was to achieve improved therapeutic activity by combining idarubicin (IDA) and gemcitabine (GEM). These drugs were chosen based on their complementary antitumor effects, non-overlapping toxicities and proven efficacy. It is further proposed that the therapeutic properties of the individual drugs will be enhanced when administered in appropriately selected liposomal formulations. The studies established a method to define a fixed dose combination product administered in preclinical animal models at doses selected on the basis of the toxic and therapeutic effects of the individual drugs, whether given alone or in a liposomal formulation. Methods: Combination drug treatments were prepared at drug/drug ratios defined on the basis of maximum tolerable dose (MTD) studies. The efficacy of the combination drug product comprised of free and/or liposomal drugs was then determined at three effective doses in a murine leukemia model. Results: In vitro cytotoxicity data, where combination effects were determined for several different drug/drug ratios, indicated that GEM and IDA exhibited moderate to strong synergism over a broad range of effective doses. A GEM lipid formulation was established in DSPC / Cholesterol / DSPE-PEG2000 (50:45:5 mole ratio). This lipid formulation significantly increased plasma drug circulation lifetimes (T1/2 = 14.3 h) when compared to free GEM (T1/2 = 2.1 h). Similarly, encapsulation of idarubicin in DSPC / DSPE-PEG2000 (98:2 mole ratio) significantly increased plasma drug circulation lifetimes (T1/2 = 6.7) when compared to free IDA (T1/2 = 1.2 h). The combination treatment of liposomal IDA (2 mg/kg) and liposomal GEM (3.4 mg/kg), evaluated in a murine leukemia model, resulted in a 281 % increase in life span (% ILS), yielding a synergistic effect as judged when compared to liposomal IDA (2 mg/kg; 156 % ILS) and liposomal GEM (5 mg/kg; 100 % ILS) administered as single agents. Interestingly, when IDA (2 mg/kg) and GEM (334 mg/kg) were administered as a combination of free drugs, a much lower (125 %) ILS was observed. Conclusions: The combination of IDA and GEM in vitro demonstrated synergistic cytotoxic activity over a broad range of concentrations. In a murine leukemia model, appropriate drug/drug ratios were chosen based on the MTD of a single dose administration for each drug. The combination of the liposomal drugs yielded synergistic % ILS, which was not observed for free/free or free/liposomal drug combinations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».