Characterization of the structure, dynamics and allosteric pathways of human NPP1 in its free form and substrate-bound complex from molecular modeling
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Notice bibliographique
Résumé
The ectonucleotide phosphodiesterase/pyrophosphatase-1 (NPP1) is a type II transmembrane glycoprotein that regulates extracellular inorganic purine nucleotide and inorganic diphosphate levels through the hydrolysis of ATP into AMP and diphosphate. NPP1 is a promising drug target as it plays a role in several disorders. In the present work, we report the 3D structure modeling and extensive molecular dynamics simulations of NPP1-h, both in its free and ATP-bound forms. We identified the key residues involved in the binding of the ATP and the binding modes. The simulations suggest that NPP1-h is a rigid enzyme except for specific residues or segments, with the most mobile residues located in the unstructure "lasso loop" (LSO) domain. The binding of ATP significantly affected the dynamics of NPP1-h, with a rigidification of the phosphodiesterase (PDE) catalytic domain and an increase in mobility for the residues of the Nuclease-like (NUC) and the LSO domains. A dynamical network analysis identified that the most prevalent edges of the networks were located between the PDE and the NUC domains. In presence of ATP the networks became scattered through the PDE domain while the networks converged into a specific path that stretched from the PDE-NUC interdomain up to the middle of the LSO loop throughout the NUC domain. We suggest that these sections of the dynamical network may host potential allosteric inhibition sites. These results provide an improved understanding of the structure and dynamics of NPP1-h and will contribute to the rational design of NPP1-h inhibitors.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle