Investigation of Classical Organic and Ionic Liquid Cosolvents for Early-Stage Screening in Fragment-Based Inhibitor Design with Unrelated Bacterial and Human Dihydrofolate Reductases
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Drug design by methods such as fragment screening requires effective solubilization of millimolar concentrations of small organic compounds while maintaining the properties of the biological target. We investigate four organic solvents and three 1-butyl-3-methylimidazolium (BMIm)-based ionic liquids (ILs) as cosolvents to establish conditions for screening two structurally unrelated dihydrofolate reductases (DHFRs) that are prime drug targets. Moderate concentrations (10%-15%) of cosolvents had little effect on inhibition of the microbial type II R67 DHFR and of human DHFR (hDHFR), while higher concentrations of organic cosolvents generally decreased activity of both DHFRs. In contrast, a specific IL conserved the activity of one DHFR, while severely reducing the activity of the other, and vice versa, illustrating the differing effect of ILs on distinct protein folds. Most of the cosolvents investigated preserved the fold of R67 DHFR and had little effect on binding of the cofactor NADPH, but reduced the productive affinity for its substrate. In contrast, cosolvents resulted in modest structural destabilization of hDHFR with little effect on productive affinity. We conclude that the organic cosolvents, methanol, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide, offer the most balanced conditions for early-stage compound screening as they maintain sufficient biological activity of both DHFRs while allowing for compound dissolution in the millimolar range. However, IL cosolvents showed poor capacity to solubilize organic compounds at millimolar concentrations, mitigating their utility in early-stage screening. Nonetheless, ILs could provide an alternative to classical organic cosolvents when low concentrations of inhibitors are used, as when characterizing higher affinity inhibitors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle