Utility of Post-Mortem Genetic Testing in Cases of Sudden Arrhythmic Death Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Sudden arrhythmic death syndrome (SADS) describes a sudden death with negative autopsy and toxicological analysis. Cardiac genetic disease is a likely etiology. This study investigated the clinical utility and combined yield of post-mortem genetic testing (molecular autopsy) in cases of SADS and comprehensive clinical evaluation of surviving relatives. We evaluated 302 expertly validated SADS cases with suitable DNA (median age: 24 years; 65% males) who underwent next-generation sequencing using an extended panel of 77 primary electrical disorder and cardiomyopathy genes. Pathogenic and likely pathogenic variants were classified using American College of Medical Genetics (ACMG) consensus guidelines. The yield of combined molecular autopsy and clinical evaluation in 82 surviving families was evaluated. A gene-level rare variant association analysis was conducted in SADS cases versus controls. A clinically actionable pathogenic or likely pathogenic variant was identified in 40 of 302 cases (13%). The main etiologies established were catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and long QT syndrome (17 [6%] and 11 [4%], respectively). Gene-based rare variants association analysis showed enrichment of rare predicted deleterious variants in RYR2 (p = 5 × 10-5). Combining molecular autopsy with clinical evaluation in surviving families increased diagnostic yield from 26% to 39%. Molecular autopsy for electrical disorder and cardiomyopathy genes, using ACMG guidelines for variant classification, identified a modest but realistic yield in SADS. Our data highlighted the predominant role of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and long QT syndrome, especially the RYR2 gene, as well as the minimal yield from other genes. Furthermore, we showed the enhanced utility of combined clinical and genetic evaluation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».