mTORC1 regulates mannose-6-phosphate receptor transport and T-cell vulnerability to regulatory T cells by controlling kinesin KIF13A
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mannose-6-phosphate receptor (M6PR) that facilitates cellular uptake of M6P-bearing proteins, including serine-protease granzyme-B (Gzm-B) has an important role in T-cell activation, migration and contraction. However, molecular mechanisms controlling M6PR expression in T cells remain poorly understood. Here, we show that M6PR expression on T cells is distinctively controlled by two common γ-chain cytokines interleukin-2 (IL-2) and IL-7, and the differential M6PR expression is not caused by an altered synthesis of M6PR protein, but is a result of distinct regulation of kinesin-3 motor-protein KIF13A that transport M6PR onto cell surfaces. Using signaling pathway-specific inhibitors, we determine that IL-2 and IL-7 distinctly regulate KIF13A and β1-adaptin and cell-surface M6PR by controlling a kinase mammalian target of rapamycin complex-1 (mTORC1). Inflammatory cytokine IL-2 and prosurvival cytokine IL-7 induce strong and weak activation of mTORC1, leading to up- and downregulation of motor-protein KIF13A and KIF13A-motorized M6PR on T cells, and formation of IL-2 and IL-7 effectors with M6PRhigh and M6PRlow cell-surface expression, respectively. Inhibition of mTORC1 by rapamycin reduces T-cell expression of KIF13A and cell-surface M6PR, and increases T-cell survival in Listeria monocytogenes-infected mice. Using regulatory T (Treg)-cell-enriched mouse tumor model, we determine that M6PRhigh IL-2 effectors but not M6PRlow IL-7 effectors adoptively transferred into tumors are vulnerable to Treg Gzm-B-mediated cell apoptosis. Inhibition of mTORC1 or small interfering RNA-mediated knockdown of KIF13A or M6PR renders IL-2 effectors refractory to Treg Gzm-B lethal hit. Overall, our data offer novel mechanistic insights into T-cell M6PR regulation, and Treg-resistant/Treg-susceptible phenomenon. Furthermore, regulation of T-cell fate vis-à-vis Treg suppression via the mTORC1-KIF13A-M6PR axis provides a proof of concept for therapeutic strategies to target cancer, infectious and autoimmune diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».