A phase I study of the combination of intravenous Reolysin (REO) and gemcitabine (GEM) in patients (pts) with advanced cancer
Notice bibliographique
Résumé
3584 Background: REO (reovirus serotype 3) is a Dearing strain, naturally occurring, non-enveloped virus with limited pathogenecity in humans. REO replicates specifically in transformed Ras-activated cells due to inhibition of the dsRNA-activated protein kinase, resulting in cell-lysis. GEM has shown efficacy in a wide range of tumors commonly driven by activated Ras, and causes cell cycle arrest in S phase. Results from isobologram analysis suggest potential synergies of REO and GEM. Methods: This open-label, dose-escalating, two-centre phase-I trial studied the combination of iv REO, d1–5 and iv GEM, d1 and 8, qw3. The REO starting dose was 3x109 TCID50 over 1-hour, increasing in successive cohorts and GEM was given at a fixed dose of 1,000 mg/m2 over 30-min. Endpoints were the maximum tolerated dose (MTD), dose limiting toxicity (DLT), and safety profile of REOGEM and to establish a RP2D. Secondary endpoints were to evaluate the immune response, to evaluate pharmacokinetics of REOGEM and to describe any antitumor activity. Results: Since July 2007, 15 heavily pre-treated pts with disease progression prior to trial entry (9M/6F, median age 56 years, ECOG 0/1: 3/12) were entered into this trial. After 2 pts had Grade >3 toxicities during the first cycle (1 pt: GGT and Trop-I increase and PD; 1 pt: Trop-I increase and unspecific ST-changes) considered probably related to both agents the protocol was amended and the dose of REO was adjusted to 1x109 TCID50, d1 of each cycle (C-1) and increased in subsequent cohorts to 3x109, 1x1010, and 3x1010 TCID50. In total 45 cycles were administered (median 3) resulting in mild and expected toxicities including fever, headaches, rhinorrhea, fatigue and myelosupression. The MTD was not reached. Of the 10 pts evaluable for response, 2 pts (breast and nasopharyngeal) had PR and/or clinical response and 5 pts had SD for 4–8 cycles, amounting for a total disease control rate (CR+PR+SD) of 70%. Conclusions: The combination of REOGEM was well tolerated and resulted in disease control for a majority of pts. A RP2D, of REO 3x1010, d1 and GEM 1000mg/m2, d1 and 8, qw3, was recommended and phase-2 trials are underway. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».