The role of integrin-linked kinase in the regulation of the Wnt signaling pathway
Notice bibliographique
Résumé
Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 45, 2004 3932 Wnt pathways are involved in the control of many biological processes by acting through a core set of proteins that are highly conserved in evolution. The Wnt gene family encodes secreted signaling molecules, which play important roles in tumorigenesis and embryonic development. The downstream effect of this pathway is stabilization of the cytoplasmic pool of β-catenin and its nuclear translocation resulting in the regulation of a number of genes that modulate cell fate, proliferation and apoptosis. In addition, activation of integrin-linked kinase (ILK) has also been implicated in the regulation of β-catenin and its nuclear translocation. ILK is an ankyrin repeat containing serine-threonine protein kinase that can interact directly with the cytoplasmic domains of β1 and β3 integrin subunits. Over-expression of ILK has been shown to result in the translocation of β-catenin to the nucleus, formation of a complex between β-catenin and LEF, a high mobility transcription factor, and transcriptional activation by this LEF/β-catenin complex in mammary epithelial cells. Therefore, the downstream effect of both ILK and Wnt signalling pathways is the regulation of genes through activation of LEF/β-catenin transcription complex. In an attempt to determine whether ILK is a required component of the Wnt signaling pathway we have been able to show that molecular and pharmacological inhibition of ILK interferes with Wnt3a-mediated stabilization of β-catenin. In this study stabilization of β-catenin and activation of LEF/β-catenin transcription complex in L and HEK 293 cells was achieved by treatment with Wnt3a condition medium. However, transient transfection of the dominant negative form of ILK, which has a very limited kinase activity, or treatment with ILK inhibitors, which also blocks the kinase activity of ILK resulted in the inhibition of Wnt3a-induced activation of β-catenin demonstrated by western blot and a promoter-reporter luciferase assay. Deregulation of ILK by constitutive activation and/or over-expression has already been shown to inhibit the activity of GSK-3β in mammary epithelial cells. Therefore, these findings suggest that ILK is a required component of the canonical Wnt pathway by working upstream of GSK-3β and possibly as a kinase involved in the hyperphosphorylation of dvl, the downstream component of the Wnt transmembrane receptor. The understanding of the molecular mechanism behind the interaction between these two pathways particularly in cancer progression could lead to identification of novel therapeutic targets.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
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