Role of the membrane cholesterol-glycosphingolipid complex as a ‘transistor’ to regulate GSL receptor function and signaling of both lipids
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cholesterol and glycosphingolipids (GSL) are the major species that accumulate in plasma membrane lipid rafts. These complexes imbue the membrane with increased order, which in turn, plays a central role in the transmembrane signaling foci lipid rafts provide. In addition, both GSL and cholesterol binding can mediate (separate) signal pathways. We have shown that cholesterol and GSLs however, form a complex in which the GSL sugar is reoriented from a membrane perpendicular to parallel format, becoming largely unavailable for exogenous ligand binding. Similarly, the steroid hydroxyl is masked, restricting access of cholesterol ligands. This was observed in model and cell membranes and in human tumour frozen tissue sections. We now show the order of exogenous ligand binding plays a significant role to determine the extent of GSL or cholesterol receptor activity. Ligand binding to cholesterol enhances subsequent GSL recognition and vice versa, suggesting that ligand binding to “free” receptor (membrane perpendicular GSL carbohydrate, nonmasked cholesterol) can result in partial dissociation of the GSL/cholesterol complex to allow additional GSL ligand and cholesterol ligand binding. Since many GSLs can complex with membrane cholesterol, the binding of a single cholesterol ligand may unmask cholesterol-complexed GSL for increased binding of both a single or multiple GSL-specific ligands. We show that multiple cholesterol-masked GSLs can be coincident in tissues. This provides a mechanism for GSL-dependent signal amplification and diversification, representing a biological ‘transistor’, regulating amplitude and potentially, diversity of GSL signaling. The process represents a new mechanism of ‘cross-talk’ between GSL and cholesterol signaling. This is of clinical importance since we have found cholesterol/GSL masking applies to monoclonal anti GSL antibodies in development and in current use as antineoplastic therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».