Functional promoter SNPs in TGFβ1 and the susceptibility to childhood leukemia
Notice bibliographique
Résumé
AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 390 Transforming growth factor β1 (TGFβ1) controls proliferation, differentiation, and other cellular processes in a number of cell types. Not surprisingly, pathological deregulation of the TGFβ pathway has been implicated in the development of several major disease groups, including cancers. In keeping with this paradigm, we proposed that sequence variation in the promoter region of TGFβ1 could potentially lead to abnormal expression and variation in gene dosage, thereby predisposing carriers of such susceptibility variants to disease. Here we screened the proximal promoter region of TGFβ1 for single nucleotide polymorphisms (pSNPs) and performed in silico analysis and in vitro functional assays in conjunction with genetic association studies, in order to assess the functional impact of regulatory polymorphisms in TGFβ1 on the development of leukemia in children. Using denaturing high performance liquid chromatography we identified 4 pSNPs that were common in Europeans and that all lead to either a predicted gain and/or loss of putative transcription factor binding sites. When tested for differential binding by electrophoretic mobility shift assays, two of these pSNPs, -1886A>G and -1550DelAGG, showed differential allelic DNA-protein binding in at least one of the cell lines tested. From these common pSNPs we were able to construct 8 promoter haplotypes and following subcloning into a gene reporter system, we demonstrated that the two major promoter haplotypes significantly influenced transcriptional activity in an allele-specific manner. Moreover, a case-control study conducted in 258 acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients and 277 healthy controls combined with a family-based analysis using 147 parental trios, all of European descent, was used to evaluate single site genotypic as well as multilocus haplotypic associations. Interestingly, the family-based association test revealed that the TGFβ1 low-expressing promoter haplotype was associated with an increased risk of ALL and was shown to be significantly over-transmitted to affected offspring ( P = 0.032). Although the biological significance of these observations remains to be elucidated, these findings suggest that the expected variability of TGFβ1 expression levels due to regulatory polymorphisms could indeed influence the risk of childhood leukemia and contribute to carcinogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».