Induction of wild-type SOD1 misfolding, aggregation and its cell-to-cell propagation
Notice bibliographique
Résumé
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by progressive degeneration and loss of motor neurons that appears to spread through the neuroaxis in a spatiotemporally restricted manner. Misfolded Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) has been detected in all ALS patients, despite SOD1 mutations accounting for only 2% of total cases, while the presence of inclusions containing pathological TAR-DNA binding protein-43 (TDP-43) represent a hallmark of all non-SOD1/FUS familial ALS. We previously reported that TDP-43 and FUS can trigger misfolding of human wild-type SOD1 (HuWtSOD1) in living cells, however the mechanisms and consequences are unknown. Here, we used immunocytochemistry, immunoprecipitation and cell viability studies to demonstrate that TDP-43 or FUS-induced misfolded HuWtSOD1 can propagate from cell-to-cell via conditioned media, and seed cytotoxic misfolding of endogenous HuWtSOD1 in the recipient cells in a prion-like fashion. Knockdown of SOD1 using siRNA in recipient cells, or incubation of conditioned media with misfolded SOD1-specific antibodies, inhibits intercellular transmission, indicating that HuWtSOD1 is an obligate seed and substrate of propagated misfolding. Furthermore, we developed several chimeric SOD1-GFP proteins that we validated to aggregate in the presence of pathological SOD1 or TDP-43 seed. We used this assay, along with immunofluorescence, live-cell microscopy and flow cytometry studies, to show that intermolecular conversion of SOD1 by pathological TDP-43 is mediated by tryptophan residues in both proteins. Furthermore, we used the reporter proteins to show that human spinal cord extracts prepared from familial, but not sporadic, ALS patients can trigger SOD1 aggregation in cultured cells. Finally, we used this system to show that small molecules, akin to 5-fluorouridine, can block this intermolecular kindling of SOD1 aggregation, and demonstrated that our assay can be used as a high-throughput tool for screening drugs against induced SOD1 aggregation. Altogether, our studies indicate that pathological TDP-43 and FUS may exert motor neuron pathology in ALS through the initiation of tryptophan-dependent propagated SOD1 misfolding. Furthermore, it is key to recognize that elucidation of the pathogenic role of a simple structural motif in ALS may provide a framework for understanding other neurodegenerative diseases in which propagated protein misfolding is shown to occur.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».