Abstract P044: Activation of Interferon Regulatory Factor-3 Prolongs Stress-Induced Cardiomyocyte Apoptosis and Decreases Survival Post Myocardial Infarction
Notice bibliographique
Résumé
Background. The innate immune response is critical in mediating host protection from foreign antigen or stress. It is evident that multiple innate immune pathways also tightly regulate the remodeling process post-myocardial infarction (MI), however it is not clear how this process is mediated. In order to further elucidate the underlying mechanism of this process, we screened both mouse and human post-MI microarray databases and identified a common, significantly upregulated transcription factor of interest, interferon regulatory factor-3 (IRF3). To assess its function in vivo, we tested the hypothesis that activation of IRF3 post-MI coordinates maladaptive repair by promoting cardiomyocyte apoptosis. Methods/Results. We randomly allocated IRF-3 knockout (IRF-3-/-) mice and their wild-type (WT) counterparts to either left anterior descending (LAD) coronary artery ligation or sham operation. Four weeks post-MI, deficiency in IRF3 led to improved survival [88% (44/50) vs. 29% (14/49) in WT, p<0.0001], preserved cardiac function via echocardiography [Fractional Shortening: 37% vs. 22.9% in WT, LVEDD: 5.15mm vs. 5.85mm in WT, LVESD: 4.15mm vs. 5.14mm in WT; p<0.057#x005D;, and attenuated infarct size [27% vs. 44% in WT, p<0.05]. Assessing the stress response 1-week post-MI, we found that NFkB signaling (IKKa, Ikba, p65) as well as pan-ubiquitination of proteins, were both significantly downregulated in the border infarct zone of IRF3-/- mice. These findings were complemented with increased protein and mRNA expression of de-ubiquitinating enzyme A20. Interestingly, in IRF3-/- mice these results were linked with decreased apoptosis (Caspases, TUNEL staining), however with a more specific attenuation of the mitochondrial-specific apoptotic pathway (Bid, Cytochrome C, Caspase9). Conclusions. These data establish a novel link between the innate immune transcription factor IRF3 and maladaptive regulation of cardiomyocyte apoptosis through mitochondrial apoptotic pathway activation. As an acute responder coordinating maladaptive remodeling, IRF3 may prove to be an efficacious therapeutic target to improve outcome following MI.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».