BET bromodomain inhibition suppresses innate inflammatory and profibrotic transcriptional networks in heart failure
Notice bibliographique
Résumé
Despite current standard of care, the average 5-year mortality after an initial diagnosis of heart failure (HF) is about 40%, reflecting an urgent need for new therapeutic approaches. Previous studies demonstrated that the epigenetic reader protein bromodomain-containing protein 4 (BRD4), an emerging therapeutic target in cancer, functions as a critical coactivator of pathologic gene transactivation during cardiomyocyte hypertrophy. However, the therapeutic relevance of these findings to human disease remained unknown. We demonstrate that treatment with the BET bromodomain inhibitor JQ1 has therapeutic effects during severe, preestablished HF from prolonged pressure overload, as well as after a massive anterior myocardial infarction in mice. Furthermore, JQ1 potently blocks agonist-induced hypertrophy in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs). Integrated transcriptomic analyses across animal models and human iPSC-CMs reveal that BET inhibition preferentially blocks transactivation of a common pathologic gene regulatory program that is robustly enriched for NFκB and TGF-β signaling networks, typified by innate inflammatory and profibrotic myocardial genes. As predicted by these specific transcriptional mechanisms, we found that JQ1 does not suppress physiological cardiac hypertrophy in a mouse swimming model. These findings establish that pharmacologically targeting innate inflammatory and profibrotic myocardial signaling networks at the level of chromatin is effective in animal models and human cardiomyocytes, providing the critical rationale for further development of BET inhibitors and other epigenomic medicines for HF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».