Pyruvate Kinase Inhibits Proliferation during Postnatal Cerebellar Neurogenesis and Suppresses Medulloblastoma Formation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aerobic glycolysis supports proliferation through unresolved mechanisms. We have previously shown that aerobic glycolysis is required for the regulated proliferation of cerebellar granule neuron progenitors (CGNP) and for the growth of CGNP-derived medulloblastoma. Blocking the initiation of glycolysis via deletion of hexokinase-2 (Hk2) disrupts CGNP proliferation and restricts medulloblastoma growth. Here, we assessed whether disrupting pyruvate kinase-M (Pkm), an enzyme that acts in the terminal steps of glycolysis, would alter CGNP metabolism, proliferation, and tumorigenesis. We observed a dichotomous pattern of PKM expression, in which postmitotic neurons throughout the brain expressed the constitutively active PKM1 isoform, while neural progenitors and medulloblastomas exclusively expressed the less active PKM2. Isoform-specific Pkm2 deletion in CGNPs blocked all Pkm expression. Pkm2-deleted CGNPs showed reduced lactate production and increased SHH-driven proliferation. 13C-flux analysis showed that Pkm2 deletion reduced the flow of glucose carbons into lactate and glutamate without markedly increasing glucose-to-ribose flux. Pkm2 deletion accelerated tumor formation in medulloblastoma-prone ND2:SmoA1 mice, indicating the disrupting PKM releases CGNPs from a tumor-suppressive effect. These findings show that distal and proximal disruptions of glycolysis have opposite effects on proliferation, and that efforts to block the oncogenic effect of aerobic glycolysis must target reactions upstream of PKM. Cancer Res; 77(12); 3217–30. ©2017 AACR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».