Notice bibliographique
Résumé
Acute myeloid leukemia (AML) spans a wide array of distinct clinical entities and likely molecular determinants. Despite early treatment success, many aspects of leukemogenesis remain poorly understood, including determinants of leukemic phenotype and identity, and genes and pathways critical to leukemic stem cell (LSC) function. Meningioma 1 (MN1) is a transcriptional co-factor that is an independent prognostic marker for normal karyotype AML, with high expression linked to poor survival and resistance to treatment by ATRA-induced differentiation. MN1 is also a potent and sufficient oncogene in murine leukemia, able to block differentiation and promote LSC self-renewal through transformation of cells at the common myeloid progenitor level. Using this single-hit oncogenic model, MN1 overexpression was exploited to gain further insight into the leukemic process. The objective of this thesis work was to identify and better understand key regulators in LSC function. Sixteen MN1 structural variants were generated to investigate if the leukemic properties of increased proliferation and self-renewal, arrested hematopoietic differentiation, in vivo leukemogenic activity, and resistance to all-trans retinoic acid-induced differentiation could be localised to specific protein regions. Functional assays revealed that the MN1 C-terminus is critical for blocking myeloid and lymphoid differentiation and ATRA resistance while the N-terminus is essential for leukemogenicity, proliferation and self-renewal, and arrested erythro-megakaryocyte differentiation, demonstrating that these leukemic properties can be attributed to specific and largely distinct regions. To identify key genes and pathways underlying leukemic activity, the phenotypic heterogeneity of MN1 leukemic cells was functionally assessed, revealing leukemic and non-leukemic subsets. Gene expression profiling of these subsets was combined with previously-published datasets comparing wildtype leukemic MN1 and mutant versions with varying leukemogenic activity to identify candidate genes critical to leukemia. Through functional analysis of leukemic properties, Hlf and HoxA9 were identified as critical to in vitro proliferation, self-renewal, and impaired myeloid differentiation in MN1 leukemia. Furthermore, this work identifies Meis2 as a novel player in MN1-induced leukemia, with essential roles in proliferation, self-renewal, differentiation, and apoptosis. Together, these models provide a platform to unravel the basis for dysregulated gene expression associated with leukemia and to probe the cellular and molecular determinants of leukemogenesis.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».