MEDU-14. OTX2 CONTROLS AN AXON GUIDANCE GENE EXPRESSION NETWORK TO REGULATE MEDULLOBLASTOMA SELF-RENEWAL
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is a highly heterogeneous primary malignant pediatric brain cancer that is frequently accompanied by metastatic dissemination and poor long-term prognosis. The most aggressive tumors are refractory to conventional chemotherapy and radiation. Our goal is to identify new signaling pathways that regulate the treatment-resistant MB cellular phenotypes, namely the stem cells. We previously discovered that the OTX2 gene, which is amplified or overexpressed in the majority of aggressive MBs, is a central regulator of stem cell function or self-renewal in these tumors. However, the molecular mechanisms by which OTX2 regulates these functions are still unknown. Here, we employed complementary bioinformatics approaches to characterize the OTX2 regulatory network and identified a novel relationship between OTX2 and genes associated with axon guidance signaling in Group 3 and Group 4 MB stem/progenitor cells. Following OTX2 knockdown, transcripts associated with semaphorin, netrin, ephrin and slit signaling were predominantly upregulated. ChIP-sequencing identified putative OTX2 DNA binding sites and revealed statistically significant associations between OTX2 and these axon guidance pathway genes. Group 3 and 4 MB patient samples were evaluated for correlations between expression of axon guidance pathway genes, OTX2 and survival. Semaphorin signaling was the most overrepresented pathway across all datasets with expression of all pathway genes being upregulated following OTX2 KD. Moreover, SEMA4D expression was identified as a novel prognostic biomarker. Functional validation studies demonstrated that increased levels of semaphorin pathway genes are associated with a decrease in self-renewal underscoring a potential tumor suppressive role in these tumors. Downstream pathways known to mediate the effects of semaphorin signaling including, RHOA and MAPK were also differentially expressed following OTX2 KD. Our results offer critical insights into the molecular drivers of the most aggressive MB tumors and provide an informed framework to pursue novel targeted therapies aimed at differentiating MB tumors cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».