TRTH-13. BMI1 IS A THERAPEUTIC TARGET IN RECURRENT MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Bmi1 is a master regulatory stem cell self-renewal gene and epigenetic regulator that presents a downstream target of developmental pathways active during the genesis of the childhood brain tumor medulloblastoma (MB). Here, we describe Bmi1 as a novel therapeutic target for the treatment of recurrent human Group 3 MB, a tumor that often presents with metastasis for which there is virtually no treatment option as children are limited to palliation. Current clinical trials for recurrent MB patients based on genomic profiles of primary, treatment-naïve tumors, will provide limited clinical benefit since recurrent metastatic MBs are highly genetically divergent from their primary tumor. By applying stem cell assays to primary and matched-recurrent Group 3 MB samples, we have identified Bmi1 as a key regulator of self-renewal that has the potential to drive treatment failure. We have shown Bmi1 to be enriched in treatment-refractory fractions in vivo and in vitro. Using a small molecule inhibitor against Bmi1, PTC-028, we were able to demonstrate complete ablation of self-renewal of MB stem cells in vitro and when administered to mice xenografted with patient tumors. Oral administration of Bmi1 inhibitor in our MB patient-derived xenograft (PDX) model resulted in a marked reduction in both tumor burden, extent of spinal metastases and Bmi1 protein level in tumors post- in vivo therapy. Recurrent MB carries a mortality rate approaching 100%, and currently there exists no targeted therapy to treat recurrence. For the first time, we show that Bmi1 inhibition may present a genuine therapeutic strategy for recurrent childhood MB, inhibiting not only self-renewal but metastatic spread and spinal tumor dissemination. Selective targeting of MB stem cells using small molecules inhibitors against Bmi1 may further provide avenues for deescalating therapies that have devastating neurological and psychosocial sequela in children with MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».