MEDU-47. PEROXIREDOXIN1 IS A THERAPEUTIC TARGET IN GROUP-3 MEDULLOBLASTOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Group-3 Medulloblastomas (MBL) has the worst prognosis due to its resistance to radiation and chemotherapy with a 5-year survival of 30%. Thus, there is an urgent need to elucidate targets that can sensitize Group-3 tumors to conventional treatments. We identified PRDX1 as a candidate therapeutic target for therapy sensitization in group-3 tumors. PRDX1 catalyzes the conversion of hydrogen peroxide to water and oxygen. We hypothesized that inhibiting PRDX1 would lead to oxidative stress and increase susceptibility to ionizing radiation via extensive DNA damage. Accordingly, when PRDX1 was targeted using Adenanthin (specific chemical inhibitor) or RNAi, Group-3 MBL (D425-MED) cells were rendered hypersensitive to radiation. Mechanistically, targeting PRDX1 resulted in an increase in reactive oxygen species, extensive oxidative DNA damage and an induction of the apoptotic pathway. Similarly, overexpression of PRDX1 in MBL cells susceptible to radiation (DAOY, UW-228) resulted in radiation resistance. However targeting PRDX1 in normal astrocytes did not have any sensitization effects. The in-vitro results were validated in-vivo using flank tumors (Adenanthin) and an orthotopic murine model (both RNAi and Adenanthin) using Group-3 MBL cells (D425-MED) and patient derived xenografts (MB3W1). Briefly, mice bearing Group-3 MBL tumors (D425-MED / MB3W1) when subjected to treatment with Adenanthin combined with radiation achieved a synergistic increase in survival. To fully evaluate the therapeutic potential of PRDX1 across all groups of MBL, we determined the expression of PRDX1 in a validated MBL tumor micro-array (TMA) by immunohistochemistry and correlated it with patient characteristics, therapeutic response and clinical outcomes. We also evaluated the role of PRDX1 in Group-3 MBL stem cells with respect to radiation resistance, invasion and migration. The results from these experiments will be presented in the meeting. Our data suggest that PRDX1 is a therapeutic target in Group-3 MBL and Adenanthin as a small molecule inhibitor of PRDX1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».