Hypoinsulinaemic, hypoketotic hypoglycaemia due to mosaic genetic activation of PI3-kinase
Notice bibliographique
Résumé
Objective Genetic activation of the insulin signal-transducing kinase AKT2 causes syndromic hypoketotic hypoglycaemia without elevated insulin. Mosaic activating mutations in class 1A phospatidylinositol-3-kinase (PI3K), upstream from AKT2 in insulin signalling, are known to cause segmental overgrowth, but the metabolic consequences have not been systematically reported. We assess the metabolic phenotype of 22 patients with mosaic activating mutations affecting PI3K, thereby providing new insight into the metabolic function of this complex node in insulin signal transduction. Methods Three patients with megalencephaly, diffuse asymmetric overgrowth, hypoketotic, hypoinsulinaemic hypoglycaemia and no AKT2 mutation underwent further genetic, clinical and metabolic investigation. Signalling in dermal fibroblasts from one patient and efficacy of the mTOR inhibitor Sirolimus on pathway activation were examined. Finally, the metabolic profile of a cohort of 19 further patients with mosaic activating mutations in PI3K was assessed. Results In the first three patients, mosaic mutations in PIK3CA (p.Gly118Asp or p.Glu726Lys) or PIK3R2 (p.Gly373Arg) were found. In different tissue samples available from one patient, the PIK3CA p.Glu726Lys mutation was present at burdens from 24% to 42%, with the highest level in the liver. Dermal fibroblasts showed increased basal AKT phosphorylation which was potently suppressed by Sirolimus. Nineteen further patients with mosaic mutations in PIK3CA had neither clinical nor biochemical evidence of hypoglycaemia. Conclusions Mosaic mutations activating class 1A PI3K cause severe non-ketotic hypoglycaemia in a subset of patients, with the metabolic phenotype presumably related to the extent of mosaicism within the liver. mTOR or PI3K inhibitors offer the prospect for future therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».