PDTM-21. LARGE SCALE TUMOR MUTATIONAL BURDEN ANALYSIS OF PEDIATRIC TUMORS PROVIDES A DIAGNOSTIC TOOL FOR GERMLINE PREDISPOSITION AND REVEALS NOVEL CANDIDATES FOR IMMUNE CHECKPOINT INHIBITION
Notice bibliographique
Résumé
A significant amount of childhood brain tumors emerge from cancer predisposition syndromes. Although tumor sequencing is common practice, it is currently impossible to infer germline mutations from tumor data. Glioblastoma Multiforme arising in children with Biallelic Mismatch Repair Deficiency Syndrome (bMMRD) are ultrahypermutant which is highly specific to this syndrome and confers eligibility for immune checkpoint inhibition therapy (ICI). Our objective was to quantify the frequency of hypermutant tumors in children, determine whether mutational signatures can predict germline mutations, and treat hypermutant tumors with ICIs. Deep panel sequencing (1000x) of 315 genes in 2984 pediatric tumors (585 brain tumors) and 79 842 adult tumors (3910 brain tumors) was performed. An algorithm was devised to determine mutation burden from 2 MB of panel sequencing data and results correlated strongly with mutation burden from exome sequencing (R2 = 0.94). Mutational signatures were analyzed to predict source of hypermutation. Thirteen patients with hypermutant brain tumors identified by panel sequencing were enrolled on an ICI trial. Hypermutant tumors (>10 mut/MB) comprised 5% of all pediatric tumors (n=143). These were highly enriched for replication repair mutations (p<0.0001) and mutation loads correlated with hypermutant adult tumors that have shown demonstrable clinical response to ICI. Hypermutation was found in 5% of childhood and 6% of adult glioblastoma. All cases of GBM greater than 100 Mut/MB harbored MMR/polymerase mutations suggesting germline bMMRD (p =10-7). Clinical data collected on 15 ultrahypermutant tumors revealed germline mutations in replication repair genes in all patients. Of the 22 patients with hypermutant cancers treated with ICI, 16 had brain tumors, and favorable sustained responses are observed. High mutation burden is a sensitive predictor of germline bMMRD. Hypermutant tumors are more common in the pediatric setting than previously appreciated, opening novel therapeutic avenues. ICI shows promise for hypermutant pediatric cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».