Preclinical study of a Bcl-2 inhibitor in neuroblastoma.
Notice bibliographique
Résumé
9563 Background: Neurblastoma (NB) is the most common and deadly extracranial solid tumor of childhood. This malignant tumor exhibits a broad spectrum of clinical features, including spontaneous regression or maturation without any treatment or progression to metastisis leading to death. However, in spite of many therapeutic improvements, only 60% survive long term. In fact, 40% of patients with high-risk NB still relapse and eventually die of the disease despite aggressive combinations of multi-agent chemotherapy. In those cases, new therapeutic strategies must be developed. Studies have shown that BCl-2, a central anti-apoptotic protein, is over-expressed in NB. Although Bcl-2 is not a significant prognostic factor in NB, its increased expression would contribute to chemotherapy resistance. BCl-2 is also shown to be involved in the modulation of autophagy by inhibiting Beclin-1. Therefore, BCl-2 protein represents an attractive target for new therapeutic strategies in NB.The objective of this study is to determine the efficacy in vitro of Obatoclax (OB), a BCl-2 inhibitor, used in monotherapy or in combination to cisplatine (CP), a classical chemotherapeutic agent used in NB treatment, on NB cell survival. Methods: Six NB cell lines (SK-N-DZ, SK-N-FI, SK-N-SH, N91, NB8 and NB10) were treated with OB alone or in association to CP. Cell survival was measured by MTT test. Autophagy was measured by MDC test. Western Blots (WB) were done to evaluate the modulation of apoptotic and autophagic pathways in treated cells. Results: OB used in monotherapy shows promising results on NB cell lines with an average IC50 of 0.12µM. Also, OB demonstrates synergistic effects when associated to CP. The IC50 of CP treated cells varied from 3.183µM to 6.837µM but dropped from 0.003µM to 0.008µM when combined with 0.5µM of OB. Moreover, our WB show an increase in cleaved Caspase-3 and PARP-1 expression, suggesting an upregulation of apoptosis in treated cells. Autophagy is also upregulated confirmed by an increase in autophagic vacuoles and cleaved LC3 II protein. Conclusions: OB used in monotherapy or in combination at potentially therapeutic doses shows promising results in NB. These results will allow for the improvement of NB treatments by introducing a new therapeutic strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».