Abstract 491: Nox4 Inhibition, by GKT 137831, Decreases Obesity-Associated Vascular Dysfunction and Pro-Fibrotic Effects
Notice bibliographique
Résumé
The pathophysiological role of Nox4 remains elusive and controversial. Even though Nox4 expression is increased in hypertension, diabetes and obesity, some studies demonstrate that Nox4 deficiency predisposes to obesity and insulin resistance. We showed that Nox1/4 inhibition is renoprotective in diabetes. Whether Nox4 influences vascular function and kidney status in obesity associated with mild diabetes is unclear. We hypothesized that Nox4-specific inhibition is protective against obesity-associated vascular and kidney damage. We studied db/m (control) and db/db mice (obese) mice for 16 weeks receiving 1) vehicle; 2) low dose Nox4 inhibitor, GKT137831 (GKT) (20 mg) and 3) high dose GKT (60 mg) for 16 weeks. Body weight increased in db/db (61.8g ± 0.95) versus controls (33.5g ± 0.72, p<0.05). Plasma glucose and albuminuria were slightly increased in db/db. GKT did not influence body weight but reduced epididymal fat mass in db/db (20% increase, p<0.05). Blood pressure was similar in all groups. Kidney weight (25%) and markers of renal fibrosis, such as, fibronectin (60%), pro-collagen I (PCI - 50%) and TGFβ (30%), were increased in db/db versus controls (p<0.05). High dose GKT decreased renal expression of fibronectin and PCI in db/db. Renal ERK1/2 activation was ameliorated by high dose GKT in db/db (vehicle, 65% vs GKT, 2.3%, p<0.05). Plasma 8-isoprostanes (db/db: 1263±96 vs db/m: 936±35), marker of systemic oxidative stress, and kidney hydrogen peroxide (db/db: 1 fold increase vs db/m) levels were increased in db/db, effects blocked by GKT. Endothelial dysfunction in db/db mice was not affected by GKT, but decreased NE-induced vascular contraction in db/db (pD2: db/db vs. db/db high dose, 6.4±0.1 vs. 5.6 ± 0.1, p<0.001). Reduced contraction by GKT was associated with decreased Rho kinase activity (db/db: 84% increase vs db/db+GKT 60 mg: 29% increase, p<0.05). Our findings suggest a role for Nox4 in obesity-associated kidney and vascular damage/dysfunction, important factors predisposing to cardiovascular disease in obesity. Mechanisms underlying Nox4 effects involve oxidative stress and Rho kinase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».