Die another way: necroptosis as alternative route to cell death
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: The deregulation of pro- and anti-survival signalling pathways leads to escape from cell death and contributes to a poor response to chemotherapy and relapse in malignancies. Exploiting recently identified novel cell death mechanisms such as necroptosis represents an attractive strategy to eradicate such resistant tumor cells. Necroptosis occurs without caspase activation and relies on distinct protein-protein interactions regulated by receptor-interacting protein kinase 1, RIP1. RIP1 is held in check by the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs). Depletion of IAPs using small-molecule SMAC mimetics (SM) can potently induce a switch from RIP1-controlled survival to cell death. Methods: We use a combination of CRIPSR/Cas9-based genome editing methodologies, cell death assays, correlative gene expression analyses and xenograft models. Results: We have recently found that a subgroup of acute lymphoblastic leukemia (ALL) samples including refractory cases responds to SM with simultaneous activation of apoptosis and necroptosis. Using a multicolor lentiCRISPR-based functional genomic approach, we identified RIP1 as key regulator of both cell death mechanisms upon cIAP depletion. Accordingly, deletion of both apopotic and necroptotic genes is required to rescue cell viability after SM treatment. Comparative gene expression analyses combined with functional CRISPR-based genome editing approaches suggest that upstream of RIP1, TNF receptor 2 is required for the composition of a RIP1/TNF receptor 1 containing death signalling complex. Conclusion: Thus, our data indicate that necroptosis is a relevant stress management pathway that specifies a targetable vulnerability in resistant disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».