Abstract 054: Mutations In Pde3a Explain Mendelian Hypertension With Brachydactyly
Notice bibliographique
Résumé
We identified Mendelian type E brachydactyly (BDE) with hypertension in six different families from Turkey, America, France, Canada and South Africa. The two phenotypes, hypertension and BDE, invariably coincide. The blood pressure in affected individuals increases with increasing age, the mean arterial blood pressure at 50 years exceeds 150 mm Hg, resulting in stroke. Earlier we suggested that a chromosomal rearrangement on 12p could be responsible. We now used whole-genome sequencing and discovered six different so far unknown missense mutations in the gene encoding PDE3A. The mutations are not identical, but adjacent to each other. Each is responsible for an amino acid substitution in a conserved portion of the protein. The mutations were not present in any non-affected family members, in more than 200 additional controls, and not found in the “1000 genome” project. We performed in vitro cell transfections and found that mutated PDE3A showed gain-of-function with increased cAMP hydrolysis. Mesenchymal stromal cell-derived vascular smooth muscle cells and chondrocytes gave insight into the molecular pathogenesis; PDE3A and vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) were differently phosphorylated and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) was dysregulated. Our preliminary results reveal that the mutated PDE3A enzymes show gain-of-function with increased cAMP hydrolysis and sensitivity to cGMP inhibition. We suggest that the mutations are responsible for both phenotypes. This Mendelian hypertension is the first that is not attributable to increased sodium reabsorption in the distal nephron.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».