Biomarker analysis of patients with follicular lymphoma treated with ibrutinib in the phase 2 <scp>DAWN</scp> study
Notice bibliographique
Résumé
Background: Ibrutinib (ibr), a first-in-class, oral, covalent Bruton's tyrosine kinase inhibitor, is approved for and has demonstrated robust activity in various B-cell non-Hodgkin lymphomas. The DAWN study (FLR2002, NCT01779791) investigated the efficacy and safety of single-agent ibr in chemoimmunotherapy (CIT)-refractory follicular lymphoma (FL) patients (pts). Ibr may modulate T-cell activity via inhibition of interleukin-2-inducible T-cell kinase by activating T-helper 1 (Th1) cells (Dubovsky, et al. Blood 2013). We describe the effect of ibr treatment on T-cells and cytokines in pts in the DAWN study. Methods: This was a multicenter, single-arm, phase 2 study of ibr in FL pts with ≥2 prior lines of therapy and progressive disease (PD) ≤ 12 months after CIT regimen. Pts received ibr (560 mg QD) on a 21-day cycle until PD or toxicity. A protocol amendment allowed continued ibr treatment in clinically stable/improving pts with radiological evidence of PD (new lesion/increase ≥50%) to account for “pseudo-PD”. The primary end point was the overall response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response). Flow cytometry assessed T-cell subsets in peripheral blood at baseline (C1D1) and at cycle 3 (C3D1) for 57 pts (14 responders, 43 nonresponders); cytokine and chemokine analyses were performed at C1D1 and at cycle 2 (C2D1) for 50 pts (21 responders, 29 nonresponders). Results: The DAWN study results have been presented (Gopal A, et al. ASH 2016); ibr achieved an ORR of 20.9% (CR rate, 10.9%). Flow cytometry analysis revealed CD4 + CD25 + CD127− Tregs were downregulated at C3D1 in responders (CR + PR, mean decrease 17 to 12.9% CD4, p = 0.02) but not in nonresponders (11.5 to 10.4% CD4, p = 0.17). There were no differences between responders and nonresponders in a large panel of inflammation-related cytokines and chemokines at C1D1, confirmed by gene expression profiling in the tumor. After 21 days, Th1 cytokines interferon (IFN)-γ and interleukin (IL)-12 were increased in responders but decreased in nonresponders (p = 0.0025 and p = 0.035, respectively; Figure). The chemokines IFN-γ-induced protein 10 and monocyte-chemotactic protein 3 were decreased in responders but increased in nonresponders (p = 0.022 and 0.016, respectively). Available data in pseudo-PD pts showed a similar trend of decreased Tregs at C3D1 as responders, but the cytokines showed a similar trend as nonresponders. Keywords: follicular lymphoma (FL); ibrutinib; immunomodulators (IMIDs)
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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