The Downstream Targets of Complex I Dysfunction in Bipolar Disorder
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial complex I dysfunction is consistently reported in bipolar disorder (BD), implicating its role in increased oxidative stress. Therefore, the overall aim of my PhD was to examine potential downstream targets of complex I dysfunction in BD. First, microarray studies examining complex I subunits in patients with BD or schizophrenia were re-evaluated to examine if complex I defect was specific to BD. Results revealed that complex I subunits that are involved in the electron transfer process are decreased only in patients with BD, suggesting that oxidative stress from complex I dysfunction may be specific to BD. Next, using post-mortem brain, I confirmed lower levels of complex I and its subunit, NDUFS7, in the frontal cortex of patients with BD, supporting the role of complex I dysfunction in the pathophysiology of BD. As an extension of a post-mortem brain study from our group demonstrating the mitochondria and the synapse as targets of oxidative stress, I first examined downstream targets of complex I dysfunction in the post-mortem brain, focusing on the mitochondria and the synapse. To demonstrate the mitochondria as a target of complex I dysfunction, I measured the activation of the NLRP3-inflammasome, which is a marker of mitochondrial oxidative stress. Results revealed that increased activation of the NLRP3-inflamamsome may be specific to BD, suggesting that mitochondria may be a target of complex I dysfunction. To examine the synapse as a target of complex I defect, I measured oxidative modifications to the dopaminergic synapse as increased dopamine signaling is known to underlie mania. Oxidative modifications to dopaminergic proteins, the dopamine transporter and tyrosine hydroxylase, were altered in the post-mortem prefrontal cortex of patients with BD, demonstrating the synapse as another potential target of complex I dysfunction in BD. Downstream targets of complex I dysfunction were further explored in cell models, allowing us to directly inhibit the electron transfer process of complex I using rotenone. The effect of lithium was also tested as it is uniquely used for the treatment of BD and therefore allows us to assess if the observed alterations may be relevant to BD pathology. Inhibiting complex I with rotenone increased protein oxidation and nitration, and caused an increase in methylation and hydroxymethylation of DNA. Moreover, lithium pre-treatment was able to decrease these alterations, suggesting that they may be downstream targets of complex I defect in BD. Together, these studies suggest that complex I dysfunction may be specific to BD, and that it may play an important role in the pathophysiology of this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».