Monotherapy with either dolutegravir or raltegravir fails to durably suppress HIV viraemia in humanized mice
Notice bibliographique
Résumé
Objectives: To compare the effectiveness of HIV integrase inhibitor monotherapy between raltegravir and dolutegravir as an approach to simplify therapy. Methods: We evaluated and compared the efficacy of 20 week monotherapy with dolutegravir or raltegravir in humanized mice (HSC-NSG) infected with HIVBaL. Plasma HIV RNA was measured by quantitative RT-PCR (limit of detection of 150 copies/45 μL of plasma) and drug levels by LC-MS/MS. Escape viruses were genotyped and analysed for replication capacity and drug susceptibility in tissue culture. Results: Drug-untreated control mice maintained constant viraemia throughout the study. Virus isolates from these mice were susceptible to both raltegravir (EC50 of <8 nM) and dolutegravir (EC50 of <1 nM). Mice treated with raltegravir or dolutegravir had plasma drug levels comparable to those in humans. Monotherapy with raltegravir initially suppressed HIV viraemia, but failed to maintain suppression in 4/4 mice. Viruses from raltegravir failing mice developed mutations G140G/S and Q148H/K, and were resistant to both raltegravir (EC50 values of >100 nM) and dolutegravir (EC50 values ranging from 8.8 to 13.3 nM). Monotherapy with dolutegravir suppressed viraemia in 5/5 of mice, but viraemia rebounded in one animal. The virus from this mouse had mutations E138K, G140S, Q148H, N155H and S230R, was highly resistant to both raltegravir (EC50 of >1000 nM) and dolutegravir (EC50 of 550 nM), and replicated to levels similar to those of control viruses in PBMCs. Conclusions: Monotherapy with either raltegravir or dolutegravir does not consistently maintain HIV suppression, suggesting that dual therapy may be required in simplification strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».