Encapsulation of crystalline topotecan in sphingosomes: a formulation suitable for clinical development
Notice bibliographique
Résumé
Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 46, 2005 1397 Topotecan (9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy-camptothecin) is a semi-synthetic, water-soluble derivative of camptothecin used for the second-line treatment of metastatic ovarian and small-cell lung cancer. Although topotecan is clinically active, its full potential is compromised by the rapid loss of antitumor activity at physiological pH due to hydrolysis of the closed lactone E ring to form a ring-opened carboxylate moiety. The closed ring configuration is stable at acidic pH; therefore clinically active topotecan can be maintained in the circulation when the drug is encapsulated in liposomes with an acidic interior. Several formulations of this type have been described in the literature and shown to exhibit enhanced antitumor activity compared to free drug in animal models. Here we describe the detailed characterization of a novel liposomal topotecan formulation. The drug is encapsulated to high concentration into preformed egg sphingomyelin/cholesterol (ESM/CH, 55:45 mol ratio) vesicles (sphingosomes) using a chemical gradient of Mg2+ or Mn2+ and the divalent cation/H+ ionophore A23187 to generate a pH gradient (inside acidic). Greater than 90 % encapsulation of topotecan occurs after 40 minutes at pH 6 and 60oC employing incubation volumes ranging from 1 ml to 20 L. Topotecan is highly membrane permeable and difficult to retain inside conventional liposomes. However, sphingosomes provide a rigid bilayer structure, which is less permeable to drug than conventional phospholipid bilayers, and is very stable in blood. Using cryo electron microscopy and 1H-NMR we show that >98 % of the encapsulated drug is in the form of solid, needle-like crystals. Increasing drug retention increases efficacy and the pharmacokinetics and greatly enhanced antitumor activity of this formulation are described in an accompanying abstract.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».