Abstract 56: Mast Cell Chymase: An Angiotensin II (Ang II)-Independent Therapeutic Target in the Post-Myocardial Infarction Heart
Notice bibliographique
Résumé
Mast cell chymase (CHY), a multifunctional protease with Ang II-forming activity, garnered interest due to the success of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) in the treatment of heart failure. The VALIANT trial evaluated the contribution of this alternate Ang II pathway by adding an AT 1 Ang II receptor blocker (ARB) to an ACEi post-myocardial infarction (MI), but the combination showed no additional benefit, suggesting CHY was unimportant post-MI. However, the role of CHY, independent of its Ang II-forming activity, remains unaddressed. To test this, we first re-evaluated the role of CHY-generated Ang II by blocking the effects of ACE+CHY-generated Ang II using an ACEi+ARB+AT 2 receptor blocker (PD122139) combination (AAA), and compared this to ACEi monotherapy in wild-type (WT) mice. We then addressed the Ang II-independent role of CHY by comparing these therapies in chymase (MMCP-4)-deficient (KO) vs WT mice. WT and KO mice (N=10-20) underwent sham or MI (90-min ischemia-reperfusion) surgery, and were treated daily with vehicle (Veh), ACEi, or AAA 24h post reperfusion. After 14 days, echocardiographic and hemodynamic analyses indicated no significant inter-genotype differences in sham animals. In post-MI WT mice, ACEi vs Veh resulted in improved ejection fraction (EF) (34±1.8% vs 28±1.7%; p<0.05) and reduced LV end-diastolic dimension (LVEDD) (4.2+0.09 mm vs 4.7±0.1 mm; p<0.05). However, AAA did not result in further improvements in either parameter as compared to ACEi, suggesting that CHY-generated Ang II is unimportant post-MI, confirming VALIANT. While the initial (24-h post-MI) infarct sizes were similar between genotypes (WT: 63±5% vs KO: 65±2% infarct as percent of area at risk; p=0.6), EF was superior in KO vs WT mice in all treatment groups (36±3% vs 28±2% (Veh); 47±3% vs 34±2% (ACEi); 49±3% vs 36±3% (AAA); p<0.05). Further, LV dilatation was also more pronounced in WT mice (LVEDD: 4.7±0.4 mm, WT-Veh vs 4.3±0.5 mm, KO-Veh; p<0.05). ACEi decreased mean arterial pressure post-MI (p<0.01), but not differentially in WT vs KO (Veh: 70±5 mmHg vs 66±3 mmHg; p=0.47; ACEi: 48±3.7 mmHg vs 38±4.8 mmHg; N=6−10; p=0.1). Thus, we conclude that CHY, independent of Ang II, is a potential therapeutic target for the treatment of the post-MI heart.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».