Abnormal WNT5A Signaling Causes Mandibular Hypoplasia in Robinow Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
The study of rare genetic diseases provides valuable insights into human gene function. Here, we investigate dominant Robinow syndrome (RS), which affects the WNT5A signaling pathway. Autosomal dominant RS is caused by missense mutations in WNT5A or nonsense mutations in the adaptor protein DVL1 or DVL3. The recessive form of the disease is caused by loss-of-function mutations in the receptor ROR2. RS is characterized by hypertelorism, midface, and mandibular hypoplasia. Here, we focus on the missense mutations in WNT5A, since the impact on function is difficult to predict from in silico analysis. We used chicken embryo to express wild-type or 2 mutant versions of human WNT5A in the mandible and then examined the morphologic, cellular, and molecular effects. The 3 experimental viruses—wt WNT5A, WNT5A C83S , or WNT5A C182R —all caused shortening of the mandible on the injected side as compared with GFP controls. Although the phenotypes initially appeared similar, we uncovered specific disruption of chondrocyte polarity and shape, inhibition of cell migration, differences in target gene expression, and absence of JNK signaling only in the presence of mutant viruses. In addition, the missense mutations do not appear to block receptor binding, since in paracrine experiments, the mutant protein inhibits cell migration. In this study, we ruled out a straightforward gain or loss of function caused by the WNT5A missense mutations. Instead, the mutations are likely redirecting WNT signaling away from JNK-PCP toward other noncanonical pathways. We conclude that in RS, WNT5A missense mutations have dominant neomorphic effects that interfere with the function of the wild-type protein.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».