Abstract 178: Angiogenesis is Triggered by Nutrient Deprivation via Gcn2/atf4-dependent Regulation of Vegf and H2s Production
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Angiogenesis is crucial to maintain tissue homeostasis under nutrient and oxygen deprivation (ischemia). Although considerable evidence supports that angiogenesis is regulated by hypoxia-HIF1α induction of vascular endothelial growth factor (VEGF), the role of nutrient deprivation in angiogenesis is poorly defined. Approach and Results: We report that nutrient deprivation in the form of dietary sulfur amino acid restriction (Methionine/cysteine Restriction; MR) promotes VEGF expression and functional growth of new capillaries in skeletal muscle of mice (Fig.1 A, B). This occurred independently of hypoxia or HIF1α, but instead required the amino acid-sensing eIF2α kinase GCN2 and the transcription factor ATF4 (Fig. 1C). In addition to increased VEGF, nutrient deprivation boosted production of the pro-angiogenic gas hydrogen sulfide (H 2 S) via increased GCN2/ATF4-dependent expression of the H 2 S-generating enzyme cystathionine-gamma-lyase (CGL). The genetic requirement for CGL in angiogenesis triggered by nutrient deprivation, exercise or local VEGF overexpression, as well as the ability of local CGL overexpression to promote angiogenesis in vivo, revealed the critical importance of CGL-derived H 2 S in angiogenesis (Fig. 1D). Finally, plasma H 2 S was reduced in patients with vascular disease (versus non-diseased age-matched controls), and correlated with 2-year survival following vascular surgery (Fig.1 E, F). Conclusions: These data reveal a nutrient-sensing pathway targetable by diet as a previously unrecognized central regulator of VEGF expression and angiogenesis independent of canonical hypoxic signaling. This discovery points to novel dietary interventions and GCN2/ATF4/CGL/H 2 S-based strategies to manipulate angiogenesis. Figure 1
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».