Targeted sequencing in a phase III trial of luminal breast cancer: Identification of novel targets.
Notice bibliographique
Résumé
505 Background: The International Cancer Genome Consortium and The Cancer Genome Atlas have had a global transformative impact on our understanding of cancer. These programs have mapped the genomic landscape of common and rare tumors setting the scene for a comprehensive change in the approach to cancer diagnosis and treatment. However, the task remains incomplete until these mutational events are linked to clinical outcomes in the context of current therapeutic intervention to drive future stratified medicine approaches. Methods: We performed targeted sequencing in patients from the Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicentre trial. DNA was extracted and a 101 gene panel analysed using a novel mutation calling pipeline. Both a priori and machine learning analyses were performed using distant recurrence free survival as the primary endpoint. Results: In 1,491 successfully analyzed samples 1,070 (71.76%) samples exhibited at least one single nucleotide mutation (range 0-94, 1.828+/-0.133, mean+/-s.e.). 98/101 genes were mutated in at least one patient. Only variants in PIK3CA, TP53, MLL3, CDH1 were detected in 5% or more of samples. Twenty genes were associated with increased risk of recurrence in multivariate analyses corrected for clinic-pathological variables, 50% of these genes were involved in transcriptional regulation or RNA/protein processing. In a multivariate analysis, two combined signalling modules were independently prognostic for residual risk following hormone therapy (HRvalidation 3.10 95%CI 1.78-5.40 and HRvalidation 2.70 95%CI 1.57-4.64). Conclusions: We successfully performed a signalling pathway-based targeted sequencing analysis within predefined signalling modules. In supervised and unsupervised analyses we identified multiple signalling cassettes linked to poor outcome in patients with ER+ve breast cancers treated with modern endocrine therapy in the context of a phase III clinical trial. These results identify novel candidates as targets to treat endocrine refractory breast cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».