Notice bibliographique
Résumé
Cystic Fibrosis (CF) is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, which cause loss function of the CFTR channel on the apical surface of epithelial cells. ΔF508-CFTR, the major mutation in patients, is misfolded, retained in the endoplasmic reticulum (ER) and degraded. Small molecule corrector compounds partially rescue the trafficking defect of ΔF508-CFTR by allowing escape from the ER and trafficking to the plasma membrane where it exhibits partial function. These compounds may bind directly to the mutant protein and rescue the biosynthetic defect by inducing improved protein conformation. We tested this hypothesis by evaluating the consequence of corrector compound on the conformation of each nucleotide-binding domain (NBD) in the context of the full-length mutant protein in limited proteolytic digest studies. We found that VRT-325 was capable in partially restoring compactness only in NBD1. In comparison, ablation of the arginine framed peptide sequence: R553XR555 (ΔF508-KXK-CFTR) modified the protease resistance of NBD1, NBD2 and the full-length protein. Singly, each intervention led to a partial correction of the processing defect. Together these interventions restored processing of ΔF508-CFTR to near wild-type levels. Importantly however, a defect in NBD1 conformation persisted, as did a defect in channel activation after the combined interventions. This defect in channel activation can be fully corrected by addition of the potentiator: VX-770. The experiments performed partly elucidated ii the molecular mechanism of action for drug therapy and suppressor mutation. It is important to understand these basic concepts in hopes to layout a blue print for future drug design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».