High-throughput profiling of signaling networks identifies mechanism-based combination therapy to eliminate microenvironmental resistance in acute myeloid leukemia
Notice bibliographique
Résumé
The bone marrow microenvironment is known to provide a survival advantage to residual acute myeloid leukemia cells, possibly contributing to disease recurrence. The mechanisms by which stroma in the microenvironment regulates leukemia survival remain largely unknown. Using reverse-phase protein array technology, we profiled 53 key protein molecules in 11 signaling pathways in 20 primary acute myeloid leukemia samples and two cell lines, aiming to understand stroma-mediated signaling modulation in response to the targeted agents temsirolimus (MTOR), ABT737 (BCL2/BCL-XL), and Nutlin-3a (MDM2), and to identify the effective combination therapy targeting acute myeloid leukemia in the context of the leukemia microenvironment. Stroma reprogrammed signaling networks and modified the sensitivity of acute myeloid leukemia samples to all three targeted inhibitors. Stroma activated AKT at Ser473 in the majority of samples treated with single-agent ABT737 or Nutlin-3a. This survival mechanism was partially abrogated by concomitant treatment with temsirolimus plus ABT737 or Nutlin-3a. Mapping the signaling networks revealed that combinations of two inhibitors increased the number of affected proteins in the targeted pathways and in multiple parallel signaling, translating into facilitated cell death. These results demonstrated that a mechanism-based selection of combined inhibitors can be used to guide clinical drug selection and tailor treatment regimens to eliminate microenvironment-mediated resistance in acute myeloid leukemia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».