Cftr Modulates Wnt/β-Catenin Signaling and Stem Cell Proliferation in Murine Intestine
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background & Aims Cystic fibrosis (CF) patients and CF mouse models have increased risk for gastrointestinal tumors. CF mice exhibit augmented intestinal proliferation of unknown etiology and an altered intestinal environment. We examined the role of Cftr in Wnt/β-catenin signaling, stem cell proliferation and its functional expression in the active intestinal stem cell (ISC) population. Dysregulation of intracellular pH (pH i ) in CF ISCs was investigated for facilitation of Wnt/β-catenin signaling. Methods Crypt epithelia from wild-type (WT) and CF mice were compared ex vivo and in intestinal organoids (enteroids) for proliferation and Wnt/β-catenin signaling by standard assays. Cftr in ISCs was assessed by immunoblot of sorted Sox9 EGFP intestinal epithelia and pH i regulation by confocal microfluorimetry of Lgr5+-EGFP ISCs. Plasma membrane association of the Wnt transducer Disheveled 2 (Dvl2) was assessed by fluorescence imaging of live enteroids from WT and CF mice crossed with Dvl2-EGFP/Rosa mT/mG mice. Results Relative to WT, CF intestinal crypts showed a ~30% increase in epithelial and Lgr5+ ISC proliferation and increased Wnt/β-catenin signaling. Cftr was expressed in Sox9 EGFPLo ISCs and loss of Cftr induced an alkaline pH i in Lgr5+-EGFP ISCs. CF crypt-base columnar cells (CBCs) demonstrated a generalized increase in plasma membrane Dvl2-EGFP association as compared to WT. Dvl2-EGFP membrane association was charge- and pH-dependent and increased in WT CBCs by Cftr inhibition. Conclusions CF intestine exhibits increased ISC proliferation and Wnt/β-catenin signaling. Loss of Cftr increases pH i in ISCs which stabilizes the plasma membrane association of the Wnt transducer Dvl, likely facilitating Wnt/β-catenin signaling. Absence of Cftr-dependent suppression of ISC proliferation in the CF intestine may contribute to increased risk for intestinal tumors. Graphical Abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».