Functional significance of missense variants in BRCA1
Notice bibliographique
Résumé
1314 BRCA1 is a tumor suppressor gene product involved in transcriptional regulation, DNA-damage repair, cell-cycle control and the maintenance of genomic integrity. Germ-line mutations in the BRCA1 gene predispose individuals to breast and ovarian cancer. Cancer-associated BRCA1 mutations abolish its transcriptional activity, indicating that this activity is crucial for the maintenance of the normal phenotype. Development of cancer requires the loss of the wild type allele, since the inherited mutation predisposing allele is recessive. A substantial number of BRCA1 germ-line mutations encode for missense variants. Classification and predictive risk assessment are difficult due to a lack of information about their impact on the BRCA1 tumor suppressor function. Classification of missense variants into cancer-predisposing mutations or benign polymorphisms is crucial for identifying individuals at risk. In this study, we have investigated 13 missense variants for their ability to activate transcription in both yeast and mammalian transcriptional assays. Five variants (H1402Y, H1421Y, S1512I, M1628T, T1720A) were able to activate transcription comparably to the wild-type BRCA1 and are likely to be benign polymorphisms. Eight variants (L1407P, M1628V, T1685I, G1706A, A1752P, G1788V, V1809F and W1837R) showed significantly reduced ability to activate transcription similar to the known deleterious controls and likely represent cancer-associated variants. This study contributes to a better understanding of BRCA1 unclassified variants and has important implications for carriers of these mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».