Phase I study of the PI3K/mTOR inhibitor gedatolisib (PF-05212384) in combination with docetaxel, cisplatin, and dacomitinib.
Notice bibliographique
Résumé
2566 Background: Inhibition of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-mediated signaling may overcome resistance to chemotherapy or human epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Gedatolisib (G) is a dual inhibitor of PI3K/mammalian target of rapamycin (mTOR) in development for solid tumors. Methods: This is an ongoing study to determine the maximum tolerated dose (MTD) and safety of G in combination with: 1) docetaxel: Arm A, in castrate resistant prostate cancer, advanced breast cancer (BC), or non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts); 2) cisplatin: Arm B, in urothelial transitional cell cancer (TCC), triple negative BC (TNBC), NSCLC or ovarian cancer pts; 3) the pan-EGFR TKI dacomitinib: Arm C, in refractory HER2+BC, HER2+esophagogastric cancer, head and neck cancer, or EGFR-mutated NSCLC pts. Pts received a G lead-in dose 7 days (A, B) or 14 days (C) prior to day 1, followed by weekly intravenous (IV) G plus: docetaxel or cisplatin (75 mg IV every 3 weeks); or oral dacomitinib (30–45 mg/d). Secondary objectives included pharmacokinetics (PK), clinical efficacy (partial or complete response [PR or CR]), and associated biomarkers. Results: 74 pts (median prior therapies: 2; range: 0–6) received 90–260 mg/week of G in: A, 21; B, 21; and C, 32. The top drug related adverse events: A: neutropenia, mucositis, alopecia; B: nausea, fatigue, vomiting; and C: mucositis, diarrhea, nausea, fatigue. Cycle 1 dose limiting toxicities (DLTs) were: A: grade 3 mucositis (n = 1); B: no DLT; C: grade 3 mucositis (n = 1), pneumonitis (n = 1), rash (n = 1), and grade 2 fatigue (n = 1). PK parameters for G were similar regardless of combination agent. Best overall response was A: 4/21 PRs; B: 8/21 PRs (5 TNBC, 2 NSCLC, 1 TCC), and C: 6/32, (1 CR, 5 PRs). In Arm B, 3 of the 8 PRs (2 NSCLC, 1 TCC) had prior platinum exposure. Next generation sequencing involving PI3K data from a subset of patients is under evaluation. Conclusions: G can be combined with docetaxel, cisplatin, or dacomitinib, with manageable toxicity profiles and preliminary antitumor activity, even when heavily pre-treated. Due to portfolio prioritization, dose escalation and expansion continues in Arm B, with closure of Arms A and C (MTD not reached). Clinical trial information: NCT01920061.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».