A New Mutation in FIG4 Causes a Severe Form of CMT4J Involving TRPV4 in the Pathogenic Cascade
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in FIG4, coding for a phosphoinositol(3,5) bisphosphate 5' phosphatase and involved in vesicular trafficking and fusion, have been shown causing a recessive form of Charcot-Marie-Tooth (CMT). We have identified a novel intronic mutation in the FIG4 in a wheel-chair bound patient presenting with a severe form of CMT4J and provide a longitudinal study. Investigations indicated a demyelinating sensorimotor polyneuropathy with diffuse active denervation and severe axonal loss. Genetic testing revealed that the patient is heterozygous for 2 FIG4 mutations, p.I41T and a T > G transversion at IVS17-10, the latter predicted to cause a splicing defect. FIG4 was severely diminished in patient's fibroblasts indicating loss-of-function. Consistent with FIG4's function in phosphoinositol homeostasis and vesicular trafficking, fibroblasts contained multiple large vacuoles and vesicular organelles were abnormally dispersed. FIG4 deficiency has implications for turnover of membrane proteins. The transient receptor cation channel, TRPV4, accumulated at the plasma membrane of patient's fibroblasts due to slow turnover. Knocking down Fig4 in murine cultured motor neurons resulted in vacuolation and cell death. Inhibiting TRPV4 activity significantly preserved viability, although not correcting vesicular trafficking. In conclusion, we demonstrate a new FIG4 intronic mutation and, importantly, a functional interaction between FIG4 and TRPV4.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».