The <i>In Vivo</i> Effects of the CB <sub>1</sub> -Positive Allosteric Modulator GAT229 on Intraocular Pressure in Ocular Normotensive and Hypertensive Mice
Notice bibliographique
Résumé
Purpose: Orthosteric cannabinoid receptor 1 (CB1) activation leads to decreases in intraocular pressure (IOP). However, use of orthosteric CB1 agonists chronically has several disadvantages, limiting their usefulness as clinically relevant drugs. Allosteric modulators interact with topographically distinct sites to orthosteric ligands and may be useful to circumvent some of these disadvantages. The purpose of this study was to investigate the effects of the novel CB1-positive allosteric modulator (PAM) GAT229 on IOP. Methods: IOP was measured using rebound tonometry in anesthetized normotensive C57Bl/6 mice and in a genetic model of ocular hypertension [nose, eyes, ears (nee) mice] before drug administration, and at 1, 6, and 12 h thereafter. Results: In normotensive mice, topical administration of 5 μL GAT229 alone at either 0.2% or 2% did not reduce IOP. However, a subthreshold dose (0.25%) of the nonselective orthosteric CB1 agonist WIN 55,212-2, when combined with 0.2% GAT229, significantly reduced IOP compared with vehicle at 6 and 12 h. Similarly, combination of subthreshold Δ9-tetrahydrocannabinol (a nonselective orthosteric CB1 agonist; 1 mg/kg) with topical 0.2% GAT229 produced IOP lowering at 6 h. In nee mice, administration of topical 0.2% GAT229 or 10 mg/kg GAT229 alone was sufficient to lower IOP at 6 and 12 h, and 12 h, respectively. Conclusions: The CB1 PAM GAT229 reduces IOP in ocular hypertensive mice and enhanced CB1-mediated IOP reduction when combined with subthreshold CB1 orthosteric ligands in normotensive mice. Administration of CB1 PAMs may provide a novel approach to reduce IOP with fewer of the disadvantages associated with orthosteric CB1 activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».