Analysis of somatic mutations across the kinome reveals loss-of-function mutations in multiple cancer types
Notice bibliographique
Résumé
In this study we use somatic cancer mutations to identify important functional residues within sets of related genes. We focus on protein kinases, a superfamily of phosphotransferases that share homologous sequences and structural motifs and have many connections to cancer. We develop several statistical tests for identifying Significantly Mutated Positions (SMPs), which are positions in an alignment with mutations that show signs of selection. We apply our methods to 21,917 mutations that map to the alignment of human kinases and identify 23 SMPs. SMPs occur throughout the alignment, with many in the important A-loop region, and others spread between the N and C lobes of the kinase domain. Since mutations are pooled across the superfamily, these positions may be important to many protein kinases. We select eleven mutations from these positions for functional validation. All eleven mutations cause a reduction or loss of function in the affected kinase. The tested mutations are from four genes, including two tumor suppressors (TGFBR1 and CHEK2) and two oncogenes (KDR and ERBB2). They also represent multiple cancer types, and include both recurrent and non-recurrent events. Many of these mutations warrant further investigation as potential cancer drivers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».