Distinct mouse chromosome 11 (human 17q) amplifications develop in mouse breast tumors induced by oncogenic ERBB2 or polyoma virus middle T antigen
Notice bibliographique
Résumé
1904 We investigated mouse breast tumors induced by expression of oncogenic ERBB2 or PyMT using array comparative genomic hybridization (array CGH) to identify recurrent genome copy number aberrations and reveal cooperative secondary mutational events. We assessed 3 models in this study: 1) TM - contains an activated form of Erbb2 (Neu-NT) knocked into the endogenous mouse Erbb2 locus, 2) MT - expresses PyMT under control of the mouse mammary tumor virus (MMTV) promoter, 3) DB - expresses a mutant variant of PyMT (Y315/322F) unable to activate PI3K, also under control of the MMTV promoter. Our studies using low resolution genome scanning arrays revealed the presence of high level chromosome 11 amplifications in the TM and DB models. This region is syntenic with human 17q21-25, a recurrently gained/amplified locus in human breast cancer. To investigate this locus further, we developed DNA microarrays containing a contig of BAC clones spanning the distal 30Mb of mouse chromosome 11, encompassing the ERBB2 oncogene. Assessment of TM, MT, and DB tumors revealed that the amplifications in the TM and DB models that were spatially distinct. A total of 17/20 TM tumors showed recurrent amplifications of the ERBB2 locus, which generally involved a single peak and encodes multiple genes. We defined a minimal 280kb common amplicon, nearly identical to that observed in human tumors. The conserved amplicon structure in mouse and human breast tumors suggests that multiple genes are co-selected and act in concert to drive tumor formation. In the Db model we observed high level amplifications in 8/16 tumors, ∼15-20Mb distal to the ERBB2 amplicon in TM tumors. Unlike the structured ERBB2 amplicon in the TM model, the Db amplicons were more genomically complex, often containing multiple peaks. These high level amplifications were not observed in Db hyperplasias (n=6) suggesting that they are involved in the hyperplastic to tumor switch in this model. Further, high level amplifications were not observed in PyMT induced tumors, suggesting that the amplified genes play a role in restoring important tumorigenic pathways (e.g. PI3K) and phenotypes (e.g. suppressed apoptosis) inactivated due to the Y315/322F mutation. To determine whether amplification results in over expression we quantitatively assessed mRNA expression levels of amplified genes Grb2 and Itgb4 relative to Gus using Taqman and correlated expression with genome copy number. Both genes showed strong correlations with Grb2 and Itgb4 respectively showing Pearson’s correlations of 0.86 and 0.72. Our results set the stage for detailed studies aimed at characterization of genes mapping to 17q21-25 (mouse chromosome 11) that are functionally important for breast tumor formation.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».